2010版GMP实施指南无菌药品摘抄——胶塞清洗灭菌干燥

发布时间：2014-09-19 点击次数：6478次

5.1.1 胶塞的清洗和准备

【背景介绍】
胶塞的清洗、硅化、灭菌、干燥等处理的质量对产品质量起至关重要的作用，应严格监控每一步骤的质量情况，如在清洗过程中检测清洗水的微粒和可见异物，按照验证的要求进行硅化，确认硅油数量、硅化时间等，严格监控灭菌、干燥的时间、温度、压力等应符合要求，并监测胶塞内毒素，应符合要求。目前多数企业开始选用胶塞清洗灭菌机，胶塞的清洗、硅化、灭菌、干燥等步骤可一并完成，能较好满足生产的需要。
近年来，不少企业也开始选用即用型或免洗胶塞。
【技术要求】
无菌药品使用的胶塞必须满足以下要求：
 具有适宜的硬度、尺寸以及形状，以供不同的需求
 胶塞生产商对胶塞进行预清洗从而尽量减少残留的着色剂、增塑剂
 不得吸附任何待包装的药品
 不得向药品中释放任何物质
 需具有光滑的表面和干净光滑的边缘
 极低的脆碎性
药品包材使用的胶塞通常是由合成橡胶制成。由于橡胶的弹性好，可以在瓶颈处提供高密封力；高耐磨性也可以确保胶塞的多次挤压不会出现开裂、掉屑。橡胶材料可以在过热蒸汽中进行灭菌，不含有毒成分并且清洗起来相对简单。另外，橡胶易于着色，并且可以生产出各种不同硬度级别的橡胶。
合成橡胶制成的胶塞，其配方及加工过程使其表面或其母体中存在多种污染物，最主要的污染物是丁基化合物、来自胶塞模板的金属粒子、微生物、内毒素和模板的润滑油。此外，在橡胶配方中还有一些可萃取的物质，如硫、酚类化合物、醛类及酮类化合物。
合成橡胶（如氯化丁基橡胶、溴化丁基橡胶）足以满足90%的应用需求。但一些特殊的要求（比如耐高温、抗矿物油等），或者安全方面的需求（比如密封性、生物安全性或其他类似需求）。使用聚四氟乙烯或硅橡胶可以解决上述问题。“硅”在不同情况下的含义并不相同。可以指有机硅化合物，也可以指更为精确定义的某种硅化合键。在氧气作用下，化合物上残留的碳氢化合物（通常是甲基）会与硅原子形成长链、网状或立体的结构，产物通常具有耐热、疏水、绝缘、不易挥发、不易燃的特性，并且在温度波动的情况下几乎不改变黏度。根据分子链长度以及连结程度的不同，可以生产出不同状态的材料，比如液态的“硅油”或是固态的“硅橡胶”。这类材料多使用在试管和垫圈中。硅橡胶大多数情况下是由硅与氯甲烷反应（Rochow 反应）制得的。所制得的氯硅烷会发生裂解、水解、凝结或聚合。[separator]
硅橡胶具有下列优点：
 耐热、耐冷高强度
 弹性好
 无生理活性
 抗老化
 使用期限长
 疏水性
 表面光滑
 挥发性物质含量低
【实施指导】
A. 胶塞的清洗
必须根据有效的SOP 实施清洗步骤。胶塞清洗工艺关注要点：
 生产工艺应确保胶塞的清洁和无菌（颗粒和微生物），该工艺须经过验证；
 应规定胶塞从清洗到使用的时间限度，从而保证无菌方面符合需求；
 表面性质的一致性能使玻璃瓶扣塞流畅（这通常是快速灌装机器的主要问题）。利用其他装置对扣塞后样品进行检验和监控，并详细记录胶塞的传输状况。
为了除去胶塞表面的颗粒物，且不影响胶塞的性质，应达到以下要求：
 使用由纯化水或注射用水配成的清洗液（如需要可加入表面活性剂促进表面润湿）
 清洗液体的温度应尽可能的高（建议70℃以上）
 确定清洗液体积与胶塞数量的百分比
 用循环泵通过过滤器（孔径2um）过滤的清洗液持续去除其中的颗粒
 在最小的摩擦力下移动胶塞（如果可能的话，漂浮）从而防止任何表面的变化
 在胶塞表面尽量多的应用边界层效应（空气/液体/蒸汽），从而增加清洗能力
 淋洗阶段和最终淋洗的温度建议在80℃以上以减少微生物数量
 最终淋洗必须使用注射用水
 进行灭菌
通过运行胶塞清洗机来实施必要的清洗步骤。这些胶塞清洗机应可以控制介质的使用以及调节时间程序。根据胶塞的种类和数量（冻干胶塞、注射胶塞、输液胶塞等），应定义清洗程序，并对其进行验证。经过清洗的胶塞应该从清洗机转移到已经过清洗的容器中，如果需要，也可转移至已灭菌的容器中。需要在高压釜中进行灭菌的胶塞应该放置并热封在防颗粒的灭菌包中。胶塞的清洗质量需要进行持续的监控，因此，一个可选的方法是，向生产商购买“即用”胶塞（应附上相应的证明）。
胶塞清洗机采用水力冲洗或者机械搅动剥落和清除粘附的微粒物质，避免微粒再次沉积到别的胶塞上。洗涤过程的初始冲洗至少应使用纯化水，接着用注射用水进行最终冲洗。通常经多次热的注射用水冲洗后能够去除热原（也可以使用清洁剂来降低内毒素）。再对清洗过后的胶塞进行灭菌和干燥。这些措施可以分别进行，但要有时间间隔的规定。因为胶塞上的残留水分能够支持微生物生长和内毒素的生成，所以应尽量缩短胶塞处于潮湿环境的时间，然后在最短时间内，在高效过滤器过滤过的空气中进行灭菌和干燥。
由于橡胶是热不良导体，在工艺验证中应特别注意胶塞的热穿透。洗涤操作的验证数据应证明胶塞的内毒素成功去除。
一种潜在的污染源是橡胶塞的硅化。在胶塞制备中使用的二甲硅油应符合药用质量控制标准，并且对药物制剂的安全性、质量或纯度没有不利影响。
B. 卤化丁基胶塞的分类
国际上根据洁净度把卤化丁基胶塞分为4 类：需洗涤的胶塞，需漂洗的胶塞，只需灭菌的胶塞和即用的胶塞：
这4 种卤化丁基胶塞的共同点是在炼胶、硫化和冲切工序中的生产工艺都是相同的，只是在清洗时根据产品的不同而有所调整。
（1）需洗涤的卤化丁基胶塞
这类胶塞在使用前要进行深层次的处理：需要清洗和用二甲基硅油进行硅化。清洗时需要用清洗剂和大量清洗用水进行漂洗和精洗，以除去胶塞表面和内在的异物（纤维、胶屑和微粒等），根据使用情况直接灭菌、烘干，然后封装药品，或者直接封装药品最后进行终端灭菌。
该类产品的特点是：胶塞中含有中等到高水平的微生物、热原和颗粒污染，胶塞的包装一般采用双层无菌袋封装，外加外包装。
由于这种胶塞对制药企业来说，使用时工序比较繁杂，目前国内、国际上很少使用。
（2）需漂洗的卤化丁基胶塞
这类胶塞是目前国内常用的胶塞种类，这类胶塞在使用前只需用少量热水漂洗即可使用，或灭菌、烘干，或终端灭菌。
目前国内正规的胶塞生产企业一般在清洗时都会进行深层次的清洗，并进行初步的灭菌操作，出厂时一般要检测细菌内毒素指标，所以制药企业只需简单漂洗即可，但应注意的是：在某些方面应用时要用硅油进行适当的硅化，或要求胶塞出厂前要有适度的硅化，特别是对粉剂和冻干制品，但要避免过度硅化，否则会产生跳塞现象，影响生产效率。
（3）只需灭菌的卤化丁基胶塞
又叫待灭菌胶塞或免洗胶塞，国际上通用名称是RFS（Ready-for-Sterilization Closure），它是指制药企业拿到产品拆开包装后只需灭菌即可使用的胶塞，前提条件是胶塞必须进行预润滑，最大颗粒数和无热原符合规定，要求在胶塞生产厂终端清洗时必须使用注射用水。它的特点是：已有效去除了细菌内毒素，微生物形成系统和可见与不可见微粒。
之所以在制药厂能够直接灭菌使用是因为此类胶塞采用的是专用的RFS 袋进行包装，这种袋子的英文名称是Ultraclean Cleansteam Bag，有时也称为Breathe Bag。这种袋子的封口处有灭菌的标志，灭菌结束后标志颜色会发生变化。
这种包装的产品方便了制药企业的使用，在保证产品质量的前提下可以减少甚至消除胶塞进厂后的产品质量再控制，消除了使用前的清洗、硅化和烘干等过程，并能减少中间的无效库存，对无专用清洗设备的中小制药企业来说减少了开支。
RFS 待灭菌包装的使用注意事项：
 适合的灭菌方式包括：蒸汽灭菌、环氧乙烷灭菌和γ射线灭菌，但不适于干热灭菌； 为防止微粒的产生，RFS 待灭菌包装在灭菌过程结束后必须用锋利的剪刀剪开，切忌撕开包装袋；
 作为参考，有的企业选择的灭菌条件为121 ℃×20 min 湿热灭菌，随即在80℃条件下干燥1 h。
此类产品的关键是对热原、微生物和清洗用水的控制。
（4）即用卤化丁基胶塞
又叫待用胶塞，简称RFU (Ready-for-Use Closure）。此类胶塞是洁净度等级“最高”的胶塞，它包含了RFS 胶塞的全部要求，而且经过提前的灭菌过程，并保持无菌状态。此类产品可采用3 种方式进行灭菌：蒸汽，环氧乙烷和γ射线，但是蒸汽会增加胶塞的含湿量，给冻干制品带来潜在问题；环氧乙烷灭菌时胶塞会吸附环氧乙烷气，影响药品的质量，所以，国外常采用Co60γ射线进行灭菌，但由于丁基橡胶不太耐受射线，使用时一定要控制好射线辐照的强度，才可进行有效的灭菌并保护胶塞不受损害，详见14.4 辐照灭菌。
【要点备忘】
A 工艺要点
 胶塞和淋洗水的洁净度观察
 清洗灭菌过程的温度观察与记录
 清洗后待使用的胶塞在贮存过程中应有防止二次污染的措施
 为降低污染风险，必须在验证后的工艺时间内使用完毕
B 验证要点
 清洗，灭菌，干燥时间的确认
 装载量的确认
 水温的确认
 清洗后待使用胶塞的热原或细菌内毒素的确认
 清洗后待使用胶塞的贮存条件和贮存时间的确认
5.1.2 胶塞清洗机
【背景介绍】
胶塞的处理分为清洗、灭菌、烘干等工序，这些工序可以分开，也可以组合成一个连续的处理系统，以消除或减少胶塞在处理过程中可能出现的再次污染的风险。如有需要，有的胶塞清洗机还有硅化工序。
胶塞清洗机应用优质耐腐蚀材料（如316、316L）制造，其表面应经过抛光处理。如果胶塞清洗后不立即灭菌，则应将胶塞干燥，以避免长菌及与之相关的热原物质污染程度的增大。胶塞清洗机大都采用气流及水流搅动的手段进行清洁，使胶塞表面的污染物解吸或洗脱，或使沾在胶塞表面的不溶性微粒脱落，然后被水冲走。
以下重点讨论清洗、灭菌、烘干一体的胶塞清洗机。
【技术要求】
胶塞清洗机用于对胶塞进行清洗、灭菌、烘干，符合冻干粉针、水针用瓶塞的清洗灭菌要求，一般采用真空吸料、真空脱泡、汽水沸腾、胶塞悬浮换位滚动等工艺除掉胶塞上的污垢和杂质。
胶塞清洗机可使洗涤，高压水喷淋，硅化、烘干灭菌在箱内一次自动完成胶塞清洗机设计科学、配置合理、制造工艺先进，具有占地面积小、节省能源、灭菌效果好等特点。
胶塞清洗机所有与产品接触的内部材料必须在整个工艺环境范围内（压力，温度）具有化学惰性与不剥落性。（与产品接触的金属部件宜用316L 不锈钢（或耐受性相当的材料）制造。密封需选用高弹性且能耐高温材料。）
A. 胶塞清洗机的技术要求
 胶塞清洗机的蒸汽灭菌采用F0 值控制标准确保灭菌工艺要求；
 胶塞清洗机一般采用负压真空干燥胶塞；
 胶塞清洗机也可在清洗过程中设有高压喷淋、喷壁系统，精洗、硅化灭菌真空干燥，逆转自动出塞等程序均采用自动控制一次完成；
 清洗间和无菌间设有互锁杜绝污染；
 温度自动控制、显示及记录；
 胶塞清洗机宜有取样系统；
 胶塞清洗机需提供安全阀门；
 胶塞清洗机带有除菌过滤器的通气阀；
 胶塞清洗机的控制系统（压力、时间等）；
 胶塞清洗机可提供真空系统用以排除冷空气和干燥灭菌后的胶塞。
B. 胶塞清洗机设备的验证
胶塞清洗机设备验证和工艺验证中应关注以下内容：
 温度均一性；
 灭菌温度：需可调，能达到灭菌要求；
 灭菌时间：需可调；
 胶塞干燥：含水量符合工艺要求；
 胶塞清洗：可见异物符合工艺要求；
 主要组件：仪器需给予正确标识；
 标准灭菌时间F0 需达到要求值；
 数据安全：备份和恢复
 有控制系统设置，控制与监测至少以下工艺参数：
 灭菌室温度；灭菌室压力；运行时间；真空；关键参数；批号；周期开始日期/时间；F0 值；操作员ID；警报；灭菌柜ID
【实例分析】
A. 胶塞清洗机的结构
机体内外抛光，内部无死角，与药品直接接触的部件如滚筒等为316L 不锈钢制作，采用螺旋逆转自动出料。机械密封采用国内最先进的合金钢密封，管路联全部采用快装联接利于维护检修。
本实例中的参数应根据工艺需要（URS）和验证的结果来决定。